在良性肿瘤天然免疫力进行治疗层面，淋巴腺神经元缴活人类基因3（LAG3）用作继PD-1、CTLA-4后的第二大天然免疫力诊断点，其技能宏观调控系统不断悬而未决。老式研发限制于缺泛立即移动信号读数和配体技能的法律纠纷，始终无法阐述LAG3怎样才能进行配体相结合闪避抑制作用性技能。

2025年3月18日上海科技大学王皞鹏课题组在Cell杂志网站（IF 45.5）上发表了题为“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”的研究文章，能够 泛素化装饰组学与玄妙度球高蛋白组学的角度转型，第三次画出了LAG3促活的动向装饰图谱，揭示了其从“膜束缚”到“信号释放”的构象开关机制。这一突破不仅为免疫检查点研究提供了技术范式，更彰显了多组学联动的强大解析能力。

配体综合激发LAG3泛素化

为破解LAG3激活的分子开关，研究团队采用高准确度度泛素化淡化组学新技术，在T细胞-抗原呈递细胞（APC）共培养体系中捕捉关键修饰事件。通过免疫沉淀质谱（IP-MS）对LAG3胞内区深度覆盖，首次发现K498位点在配体激活后5分钟内发生快速泛素化（图1C）。突变实验证实，K498是唯一泛素化位点，且该修饰依赖配体结合（图1D-E）。值得注意的是，修饰组学定量分析显示，仅4%-7%的LAG3分子被修饰，揭示了“局部激活、全局调控”的时空特异性特征。研究还发现泛素化仅发生于膜结合型FGL1，可溶性FGL1因无法稳定锚定于APC膜表面而失效，揭示了配体功能的物理定位依赖性。

图1 配体紧密结合帮助LAG3的更快的泛素化

（摘自：Jiang, et al., Cell, 2025）

非溶解性泛素化成功激活LAG3工作

传统观点认为受体泛素化多介导降解，但本研究通过对比野生型与泛素化缺陷型（LAG3KR）小鼠T细胞，发现泛素化不改变LAG3稳定性（图2A-C）。质谱鉴定显示其泛素链以K63连接为主（图2D-F），表明非降解性修饰特征。功能实验进一步证明，LAG3KR突变体丧失抑制IL-2分泌的能力（图2I），而强制暴露FSALE基序可恢复功能，探求了泛素化按照区域位阻毁坏膜依照、减少调控数据信号的团伙思想。

图2 泛素化以不依赖症球蛋白淀粉水解的方式方法自动调节LAG3能力

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

CBL氏族E3相连酶的两级房产调控

利用TurboID紧邻标上淀粉酶质组学的技术（图3A），研究者筛选出c-Cbl和Cbl-b为LAG3泛素化的核心E3连接酶（图3B）。双敲除Jurkat细胞中，LAG3泛素化完全消失（图3D），抑制功能随之丧失（图3I）。尽管CBL介导的泛素化仅占其对T细胞抑制功能的10%，但其在肿瘤微环境中的特异性贡献仍为靶向治疗提供了新方向。

图3 Cbl-b和c-Cbl介导LAG3泛素化和可抑制功能键

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

家禽模型工具与临床研究转变成颜值

在MC38和B16黑色素瘤模型中，LAG3KR小鼠的肿瘤生长显著受限，PD-1联合治疗完全缓解率提升至50%。临床单细胞数据分析显示，LAG3/CBL共呈现高的人群T神经细胞器官衰竭圆形标志TOX偏态上涨（图4K），基于此开发的免疫组化检测方案使患者缓解率提升51.7倍（图4N），彰显蛋白质组学在转化医学中的潜力。

图4 LAG3泛素化成为胃癌免疫细胞缓解中的不确定怪物标示物

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

工作小结

本科学的研究在泛素化掩盖组学重设动态展示4g信号电开关、血清质组学详解E3对接酶线上，系统化具体分析了LAG3激话的团伙结构逻辑学。这结果一方面为抗体性细胞检测点新机制科学的研究打造了两组学整理的技术应用摸版，更是为靶向中医疗法泛素化信号环路的药品開發技术及用户分层次方式打下了了团伙结构根基。未来的发展，针对性泛素化信号环路的药品淘汰或处理型抗体性抗体開發技术，有机会冲破替换成抗体性细胞检测点中医疗法的初始化失败短板，为识贫肉瘤抗体性细胞控制传递新动力。

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参考资料文献资料：

Jiang Y, Dai A, Huang YW, Li H, Cui J, Yang HC, Si L, Jiao T, Ren ZX, Zhang ZW, Mou S, Zhu HR, Guo WH, Huang Q, Li YL, Xue MM, Jiang JW, Wang F, Li L, Zhong QY, Wang K, Liu BC, Wang JJ, Fan GF, Guo J, Chen L, Workman CJ., Shen ZR, Kong Y, Vignali DA, Xu CQ, Wang HP. Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs. Cell. 2025. doi: 10.1016/j.cell.2025.02.014