心肌食物玻纤化是繁多心脏，十分重要病症不恰当的疗效的重要的原因，到目前为止缺泛可以直接争对成食物玻纤細胞的素材特效调理。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，不禁呈现了心肌纤维板化的新型发作体制，还出现半个款已将建用药的新领域，为某种难处面临了击破性彻底解决格式。

论述最终结果

01、价值体系靶点

SNO-PKM2在心肌黏胶纤维化中特女性朋友增大

研究通过S-亚硝基化遮盖蛋清质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高体现于CFs、心肌人体细胞中未的检测到，成了体系化理论研究目标。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，查证NO是装饰起源。哪一显示第一次 明确化SNO-PKM2是心肌合成纤维化的炎症因子朋友装饰球蛋白，为制度论述重置中心靶点。

图1 SNO-PKM2在二尖瓣纤维棉化工作中增大

02、表达位点

Cys49和Cys326是最为关键的的功能位点

用高效液相色谱-串并联质谱分折，精准脱贫检测PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO修饰语核心位点。功能性验证顺利通过显视，遗忘内源性PKM2后，用展现Cys49/326S双突变率体（MUT）可完成阻绝AngII介导的SNO-PKM2增大，并能够抑制CFs刺激启动标签物α-SMA展现，且不后果基线壮态下PKM2的四聚化和酶几丁质酶。

图2 PKM2的S-亚硝基化会发生在Cys49/326位点

03功能键现象

SNO-PKM2控制PKM2亲水性驱动程序CFs重置

设计分折表明Cys49和Cys326坐落PKM2催化氧化设计域，绘制后真接影响PKM2酶可溶性酶类，受损其高可溶性酶类四聚体设计（双突变的体可恢复实用功能性）。实用功能性上，SNO-PKM2确认压制PKM2，带来糖酵解困难重重、磷酸戊糖路径刺激启动的分解重程序设计，此外促使线粒体耗氧率影响、ROS提高、膜电极电位丢弃，然后推动了CFs增值及向肌成弹性纤维血细胞两极分化。心衰病患心肌团体中PK酶可溶性酶类取得高出供体，证实了此实用功能性变动。

图3 SNO-PKM2驱动灵魂成钎维細胞向肌成钎维細胞两极分化

04、团伙体制

GSN依赖性方式控制线粒体过渡裂开

依据免疫抗体共积淀构建质谱分折，选择出与PKM2互不目的的凝溶胶核蛋白质（GSN）为重要在下游大分子。进行实验可确认，AngII激发后，PKM2与GSN构建衰弱，GSN与干劲想关核蛋白质1（DRP1）构建提高。机能上，SNO-PKM2依据影响PKM2四聚化，产生GSN，使得DRP1-S616位点磷硝化作用及线粒体集运，诱发线粒体过度紧张裂变，结果是刺激启动CFs。敲低GSN或促使CaMKII可传导该期间，倒转纤维材料化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶蛋白质忽略性办法介导DRP1的线粒体转位

5、内认可

PKM2敲除减少氯纶化，甲基化体可救回

打造CFs特情人PKM2必要条件性敲除（cKO）小鼠，TAC微创手酱紫发现：cKO小鼠心房收縮/舒张性能受到破坏（EF、FS拉低，E/E’变高），心肌肥大、胶原的堆积差异性不断增加，证明CFs中PKM2异常会加重弹性纤维化。向cKO小鼠转染SNO抗御型PKM2双突变的体后，出现疾病表型均差异性不可逆转，而转染野山型PKM2暂无效果好，的同时心肌团队中SNO-PKM2能力、线粒体分列度康复正常情况下。

图5 SNO-PKM2可诱惑TAC小鼠突发心血管病肥大和心血管病钎维化

06、治療潜质

mitapivat用量依靠性缓减仟维化

身体之外实践性提示 ，mitapivat含量依赖感性变高PKM2吸附性，下降植物纤维素化标志牌物体现；内实践性中，TAC小鼠给以mitapivat（10/50mg/kg，本周十次）后，心脏，十分重要模块、心肌肥大及植物纤维素化均不错减少（P<0.0001），高含量会令EF、FS相似一般情况。不仅，mitapivat兼有根治（TAC后会给药）和根治（TAC后2周给药）反应，且无特别肝肺肾副反应。

图6 mitapivat预办理缓减了TAC引发的心肌氯纶化和精力哀竭

新闻稿件总结ppt

本分析头次反映“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体裂开-心肌食物钎维化”的系统机制：PKM2的Cys49和Cys326位点亚硝化细菌掩盖，完成抑制性其活性氧与四聚化、不干扰GSN共同用，推动DRP1介导的线粒体过头裂开，然后刺激CFs。PKM2刺激剂（针对是mitapivat）可中医此病理径路，可以有效克服食物钎维化。mitapivat已获准临床根治药学采用，安全管理性厘清，还有机会尽快落实至心肌食物钎维化临床根治药学分析，为某一贫乏靶向药物根治的问题供应新机制。

拜谱个人总结

该研究方案立即阐述SNO-PKM2（Cys49/326位点）能够GSN-DRP1通道驱动下载线粒体过量分化，之后刺激心肌成植物氯纶棉肿瘤细胞影起心肌植物氯纶棉化；FDA将建药品mitapivat可能够刺激PKM2恰恰能阻隔该通道，为心肌植物氯纶棉化给出新治疗方法政策。

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参照学术论文

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.