去势抗性前例腺癌（CRPC）是前例腺癌进况的终末关键时期，其关键安装驱动要素为雄雌激素多巴胺受体（AR）手机手机信号手机信号通路再激活码。AR手机手机信号限剂型（如恩杂鲁胺）虽能现在限制CRPC进况，但抗药性率高，作罢为临床药学制疗的目标难处。

2025年10月23日，华中本科高校/山大齐鲁/四川本科高校合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

探索但是

01.两组学概述重置ZDHHC2为重要的指数

蛋白酶组、脂质组、棕榈酰化掩盖组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2有助CRPC生殖细胞在恩杂鲁胺开展后的维持

02.ZDHHC2的转录干预

经由ChIP-Atlas表明FOXA1、AR等可能会管控ZDHHC2，ChIP-seq信息显示FOXA1在ZDHHC2加载子的占据着率有效偏高，而AR无文化差异（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均有效消减ZDHHC2的mRNA及蛋白酶技术（图2E-H），过形容FOXA1则调整ZDHHC2（图2I）；CXXC5需融入TET2方可管控ZDHHC2，且TET2功用不依赖性其酶活（图2K-L）；且表明FOXA1/CXXC5/TET2软型物经由提升ZDHHC2加载子区H3K27ac技术，转录调整ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺抗药的CRPC神经元中，ZDHHC2DNA的转录技术水平调整

03.ZDHHC2用可抑制铁生亡促使抗药

ZDHHC2敲低的C4-2组织血清组表示，铁阵亡重要性动力要素ACSL4偏态上浮（图3C），脂质组表示脂质分解不正常（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1治理 （ZDHHC2缓和剂）可偏态提升CRPC组织的脂质过脱色水平面、MDA量、脂质ROS，下降组织形成（图3H-J）；ZDHHC2过形容可降低了给出铁阵亡技术指标，形成线粒型体态（图3K-L）；铁阵亡缓和剂（Lip-1）可消弱恩杂鲁胺对敏感脆弱CDX模板的抑瘤视觉效果，单位证明铁阵亡是恩杂鲁胺治疗作用的重要性介导缘由。

图3 ZDHHC2使用克制脂质过空气金属氧化物提取和铁意外死亡，推动恩杂鲁胺抗药效

04.ZDHHC2完成USP19增进ACSL4泛素-蛋清酶体吸附

ZDHHC2仅不良干扰ACSL4核淀粉酶质的水平面（不不良干扰mRNA），泛素-核淀粉酶质酶体可以抑中药溶液剂（MG132）不可逆转转ACSL4吸附，而自噬可以抑中药溶液剂（Baf-A1）不存在，表明其干预依赖性泛素化吸附（图4A-C）；棕榈酰化核淀粉酶质组淘汰到4个泛素有关核淀粉酶质，仅敲低USP19可降底ACSL4核淀粉酶质的水平面（不不良干扰mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4直接的之间影响（GSTpull-down/PLA认证），顺利通过可以控制ACSL4的K48位泛素化变长其半衰期（图4H-I、4O-Q）；前例腺癌公司集成ic体现 ACSL4与USP19核淀粉酶质的水平面正有关，与ZDHHC2负有关（图4B-G）。

图4 ZDHHC2依据USP19有助于ACSL4的泛素-蛋清酶体生物降解

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19简单融入，融入地区为ZDHHC2的东东助手（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT研究室证明怎么写怎么写USP19发生内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR淘汰展示，仅ZDHHC2敲除可强势大大减少USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过表达爱可激发其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化血清组及突变率性研究室证明怎么写怎么写，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S突变率性体棕榈酰化水平面强势大大减少（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化改弱其与ACSL4的构建

ZDHHC2过呈现可减掉USP19与ACSL4的之间角色，TTZ1处理或ZDHHC2敲除则强化该角色（图6A-C）；USP19C152S突然变化体与ACSL4结合实际更强，可同质性强化铁身亡、升高恩杂鲁胺敏感度性（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低可逆性转ZDHHC2敲低介导的铁身亡激活开通，证明文件ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特情人（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会暗削其与ACSL4的彼此之间功用，而使根据控制铁致死来带动抗药效

07.ZDHHC2抑制性剂TTZ1的成效与应急性

ZDHHC2敲除后，TTZ1不在导致ACSL4技术、铁死标准及恩杂鲁胺太敏主观（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1太特别敏感/抗药生殖细胞及恩杂鲁胺抗药PDX建模 中，TTZ1可偏态恢复原状ACSL4技术、激话铁死、对抗抗药（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺联动的使用不导致小鼠网站权重、身体功效（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺加工后推动CRPC体细胞的存活率

好文章个人心得体会

本钻研对於去势抗击性前烈腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药性现象，采用多个学分折看见棕榈酰传递酶ZDHHC2是关键的驱动器系数，使得恩杂鲁胺抗药性；钻研的团队開發的ZDHHC2特情人遏剂型TTZ1可在CRPC体细胞系和爱美者来自异种植入（PDX）对模型中终结恩杂鲁胺抗药性，核实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是克服焦虑症CRPC抗药性的能够用药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中超时过表达爱，并调节铁消亡策略图

拜谱个人心得体会

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱怪物可提供了的车辆较全面、工艺管理体系最稳重的半胱氨酸掩盖型号的车辆，涉及到棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺硝化作用、被氧化重现、氧化钙含量巯基，积淀了充裕的活动经验总结，推助一型号一篇文章公布。为脂质细胞新陈代谢转化探测领域行业的发展者，拜谱怪物共建了进一步优化的脂质细胞新陈代谢转化消除规划收录:MLT4500临床mtk芯片量靶点脂质组、PLT5500绿色植物mtk芯片量靶点脂质组、靶点脂质组（2500+）、短链蛋白质酸、氧化钙含量蛋白质酸靶点细胞新陈代谢转化组同时非靶点脂质组、欢迎语管理咨询，合作协议共研!

分类专著

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（考虑论文文献综述有误，校正为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）